USP
Universidade de São Paulo

Alexander Henning Ulrich

Professor Titular - Departamento de Bioquímica
3091-8512  3091-9622 
 henning@iq.usp.br

Seja bem vindo ao    

 

O Laboratório de Neurociências possui diversos projetos em andamento envolvendo 3 grandes áreas: Aptâmeros, Células Tronco e Neurociências.

 Além disso, muitos projetos visam elucidar o envolvimento dos sistemas purinérgico e cininérgico em processos fisiológicos e patológicos, como por exemplo no processo de diferenciação celular, em doenças neurodegenerativas e em células cancerígenas. 

  

Deficit inicial na Doença de Huntignton
 
 
O grupo de pesquisa liderado pelo Prof. Henning Ulrich (USP) publicou recentemente um trabalho interessantíssimo que contribui para um melhor entendimento da doença de Huntington, uma doença neurodegenerativa. A pesquisa conduzida pelo prof. Dr. Henning Ulrich e pela Dra. Talita Glaser mostrou que os receptores P2X7 e P2Y2 induzem abertura de canais de cálcio voltagem dependentes e que pode implicar no comprometimento da diferenciação das células tronco em neurônios secretores de GABA. No contexto da doença de Huntington, uma doença grave e altamente debilitante, os neurônios secretores de GABA provenientes das células tronco possuem receptores P2Y2 disfuncionais, implicando na alteração da homeostase celular e maior suscetibilidade a morte dos neurônios. Além disso, usando uma estratégia pioneira por imageamento em tempo real da expressão gênica, esse trabalho mostrou como oscilações espontâneas de cálcio regulam a neurogênese dinamicamente. Esse trabalho evidenciou que a doença de Huntington manifesta alterações desde o período embrionário e que é associada a prejuízos do neurodesenvolvimento. Assim, ele mostra um novo paradigma dentro do estudo da doença de Huntington e mostra como a ciência básica é necessária e importante para novas descobertas que podem ser utilizadas posteriormente na clínica. O trabalho foi desenvolvido em sua maior parte no IQ-USP, com colaborações na uni Universidade de Quioto e Escola de Medicina da Harvard.
 
 
 
Receptores de purinas e cininas na neurogênese e neurodegeneração
 
A neurogênese consiste na diferenciação de neurônios a partir de células-tronco neurais. Este processo ocorre principalmente durante o desenvolvimento embrionário, mas também está presente ao longo da vida em regiões cerebrais específicas, como a zona subventricular e a zona subgranular do hipocampo, onde aumenta a plasticidade neuronal e contribui para a regeneração do tecido neural. A desregulação da neurogênese pode desencadear disfunções patológicas. Portanto, estudos de mecanismos que regulam a neurogênese são importantes para a compreensão das origens do desenvolvimento das doenças cerebrais, mas também para a terapia de doenças neurodegenerativas por meio da terapia celular. Nosso laboratório tem liderado com descobertas neste campo, como por exemplo a participação da sinalização purinérgica e cininérgica na diferenciação neural de células-tronco embrionárias e neurais in vitro, bem como na mobilização de células-tronco neurais in vivo. O foco são as funções dos receptores purinérgicos ativados por ATP e outros nucleotídeos, consistindo nos subtipos P2Y1,2,4,6,11,12,13,14 acoplados à proteína G e nos canais iônicos P2X1-7; também como em receptores de cinina B1 e B2 acoplados à proteína G e ativados por bradicinina, calidina e seus metabólitos. Mostramos que a expressão e os padrões de atividade desses receptores contribuem para o progresso da diferenciação e determinação do fenótipo neural. No entanto, além de sua importância em guiar a neurogênese e contribuir para o funcionamento do cérebro, as vias de sinalização induzidas por nucleotídeos e cininas extracelulares podem ser alvos para reverter processos pró-inflamatórios e patologias neurológicas que levam à neurodegeneração, como ocorre nas doenças de Parkinson, Huntington e Alzheimer, e transtorno bipolar. No link abaixo, discutimos alguns resultados da modulação da atividade farmacológica de receptores cininérgicos e purinérgicos como alvos para o tratamento das doenças de Parkinson e Huntington.
 

Novos Projetos: 

Mecanismo de infecção celular do vírus SARS-CoV-2

Em dezembro de 2019, iniciou-se na China um dos maiores desafios da humanidade na atualidade: a pandemia COVID-19. A COVID-19 é transmitida pelo vírus SARS-CoV-2, caracterizado por causar síndrome respiratória aguda grave devido ao prejuízo da função pulmonar. O pulmão de indivíduos adultos apresenta células-tronco e progenitoras endógenas, com característica de multipotência e auto-renovação. Embora se mantenham quiescentes em condições basais, estas células são importantes para a homeostase das células epiteliais e o reparo de lesões. Estudos recentes sugerem que, com exceção das células ciliadas, a maioria das células epiteliais pulmonares podem adquirir características de células-tronco e induzir o reparo pulmonar. Estudos mostram que tanto as células-tronco quanto células do sistema nervoso central podem ser infectadas pelo vírus SARS-CoV-2. A perda de olfato e paladar característicos da COVID-19 indicam que o vírus pode acometer o sistema nervoso central. Além disso, alguns dos pacientes demonstraram sintomas neurológicos, tais como dor de cabeça, vomito e náusea. A infecção celular pelo vírus SARS-CoV-2 ocorre através da interação entre uma proteína viral chamada Spike e duas proteínas localizadas na superfície celular, a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) e a CD147. CD147 é amplamente expressa em células progenitores neurais migratórios. De acordo com estudos, a super expressão desta proteína em células progenitores neurais aumentou a migração celular da zona subventricular para locais de lesão isquêmica, o que sugere a participação da proteína CD147 em processos neuro-regenerativos. Com base nas evidências discutidas, os objetivos do presente projeto são analisar (1) a expressão de CD-147, suas variantes de splicing e seu nível de glicosilação em iPSCs diferenciadas em células progenitoras pulmonares e células progenitoras neurais infectadas; (2)  se o vírus SARS-CoV-2 é capaz de infectar células progenitoras pulmonares e células progenitoras neurais; (3) os efeitos da infecção viral sobre a proliferação e diferenciação dessas células; (4) os efeitos induzidos pela inibição da proteína CD-147 por anticorpos sobre a invasão célular pelo vírus SARS-CoV-2.

Além disso, estudaremos a interação entre o receptor CD147 e a proteína spike viral por meio de ensaios de desnaturação, calorimetria isotérmica e ressonância magnética nuclear em solução, tecnologia de ponta para estudo de estrutura e dinâmica de proteínas. Os resultados obtidos permitirão a melhor compreensão do mecanismo de infecção celular do SARS-CoV-2 bem como o estudo de uma nova estratégia para inibir a mesma através do bloqueio da proteína CD147.

 Manuscrito publicado recentemente:

Henning Ulrich and Micheli M. Pillat (2020). CD147 as a Target for COVID-19 Treatment: Suggested Effects of Azithromycin and Stem Cell Engagement. Stem Cell Reviews and Reports ://doi.org/10.1007/s12015-020-09976-7.

Link: https://link.springer.com/article/10.1007/s12015-020-09976-7

 

 

Novo Projeto Temático:  

Receptores de purinas e cininas como alvos de estudo e intervenção terapêutica em doenças neurológicas 

O processo de neurogênese, que consiste na diferenciação de células tronco neurais (CTN) em neurônios, ocorre tanto na fase embrionária como no cérebro adulto. Por esse motivo, CTN têm sido sugeridas como importantes ferramentas para a regeneração de tecidos nervosos e reestabelecimento de condições saudáveis e para estudo para a compreensão do desenvolvimento fisiopatológico de diversas doenças neurológicas. Em trabalhos anteriores, nosso grupo demonstrou diferentes vias sinalizadoras que controlam o desenvolvimento de CTN, destacando-se o papel dos sistemas purinérgico e cininérgico, cuja modulação é essencial na determinação do fenótipo neural. Além de participar da neurotransmissão no cérebro adulto em condições saudáveis, sua modulação pode reverter quadros patológicos em modelos animais e in vitro das doenças de Parkinson e Alzheimer. Considerando os achados de nosso grupo, nesse projeto propomos uma investigação mais aprofundada sobre os mecanismos que permeiam essa modulação, a fim de elucidar como os sistemas de sinalização via purinas e cininas estão envolvidos e podem ser alvos terapêuticos para reverter patologias neurológicas especialmente associadas à neurodegeneração/ regeneração e aos processos neuroinflamatórios. Assim, o papel neurogênico, neuroprotetor e imunoregulatório da sinalização purinérgica e cininérgica será estudado nas doenças de Parkinson, Alzheimer, Huntington e no transtorno bipolar. Além disso, novas ferramentas baseadas em nanotecnologia, como biopolímeros conjugados à bradicinina, serão utilizadas no aprimoramento da técnica de transplante de CTN como alternativa terapêutica em modelos animais. 

 

Publish in:

 

 

 

 

separador grupo

 

Prof. Dr. Henning Ulrich

CV - Publication List.pdf

Associate Editor - Cytometry Part A  
Academic Editor - PlosONE
Section Editor - Stem Cell Reviews and Reports

 

*Clique na foto para abrir o currículo lattes

 

posdocs            

 

docs       

 mes                    ics              

preicPedro   Theo Lago Rosa                  tecDY  sm

 

l

 

     

O Laboratório de Neurociências possui diversos projetos em andamento, envolvendo 3 grandes áreas: Aptâmeros, Células Tronco e Neurociências. Além disso, muitos projetos visam elucidar o envolvimento dos sistemas purinérgico e cininérgico em diversos processos fisiológicos e patológicos. Clique nas imagens abaixo para visualizar os resumos em escala maior.

 

      

 

vv 

 

 FAZEDOR NEURONIO      GLOBO UNI

 

APT TEC

 

 Projeto Tematico      tematico antigo

 

 APT  aPT PULMAO

    

D

 

Título    Bases Moleculares da Biotecnologia
ISBN    9788572417594
Autores    Ulrich, Henning; Colli, Walter; Faria, Marcella; Trujillo, Cleber A.
Selo Editorial    ROCA
Edição    1/2008
Número de páginas    232

A Engenharia Genética da década de 1970 inaugurou, de forma mais ampla, a moderna Biotecnologia com aplicação em áreas como Biologia e Medicina. Decorre desta concepção que a Biotecnologia é altamente interdisciplinar, sendo um dos campos de investigação científica que mais cresce e se desenvolve no mundo, razão pela qual Bases Moleculares da Biotecnologia pretende expor os estudantes e pesquisadores ao campo da biotecnologia molecular e ao potencial terapêutico de novas técnicas. São discutidos pontos-chave da transdução de sinal, que são alvo de tratamentos baseados em engenharia genética. A obra enfoca como se pode converter o progresso do conhecimento na biologia molecular em estratégias terapêuticas, a saber: técnicas para desenvolvimento racional de novos agentes terapêuticos, tais como oligonucleotídeos antisense, antigene e ácidos ribonucleicos de dupla fita para modular a expressão gênica; técnicas para desenvolvimento seletivo de peptídeos, proteínas e oligonucleotídeos isolados a partir de bibliotecas combinatórias e screening funcional. Também objetiva despertar o interesse dos estudantes pelas aplicações farmacêuticas e industriais resultantes da pesquisa fundamental em biomedicina, bem como abrir uma visão que possa levar a novas linhas de trabalho. Bases Moleculares da Biotecnologia focaliza o estado da arte em biotecnologia molecular, permitindo ao público uma análise crítica dos tópicos discutidos com característica inovadora no Instituto de Química e outros Institutos de grande prestígio da ciência brasileira, pois, ao se tratar do papel fundamental da Bioquímica e da Biologia Molecular na pesquisa dirigida à terapêutica e à indústria, é possível permitir a assimilação de conteúdos e ferramentas concretas para os interesses específicos de cada pesquisador e de cada estudante.

 

Título    Perspectives of Stem Cells
ISBN    9789048133758
Editor    Ulrich, Henning                                              
Selo Editorial    Springer
Edição    1/2010
Número de páginas    285

Stem cells are fascinating cell types. They can replicate themselves forever while retaining the potential to generate progeny with specific functions. Because of these special properties, stem cells have been subjects of intensive investigation, from understanding basic mechanisms underlying tissue generation, to modeling human diseases, to application for cell replacement therapy. Stem cells come in different forms. For example, mouse embryonic stem cells can general all cell types in a body, either in a dish or when put back into mouse embryos. On the other hand, neural stem cells in the adult brain generate neurons and glia cells that contribute to the brain’s plasticity. Rapid progress has been made in the stem cell field with discoveries published in a record speed. A quick Pubmed search has returned 2789 hits for “embryonic stem cells” and 815 hits for “adult neural stem cells/neurogenesis” in the year 2008 alone. It remains a taunting task for all who are interested in stem cells to keep up with rapidly accumulating literatures. The “Perspectives of Stem Cells” by a truly international team of experts provides a timely and invaluable highlight of the stem cell field gearing toward future therapeutic applications in the nervous system. Stem cells with neural potentials have attracted a lot of attention because of their promise for cell replacement therapy, ranging from degenerative neurological disorders to spinal cord injuries. 

 

Título    Trends in Stem Cell Proliferation and Cancer Research
ISBN    9789400762114
Autores    Resende, Rodrigo, R.; Ulrich, Henning.
Selo Editorial    Springer
Edição    1/2013
Número de páginas    661

The book will discuss the molecular mechanisms of cancer diseases, stem cell proliferation and transformation into cancer cells beyond the physiological processes that occur in normal stem cell biology. Some of the key oncogenic events in cancer and their signaling pathways that regulate cell division cycle progression will be described considering prospects for using such knowledge in advanced cancer therapy. Each chapter shall provide an invaluable resource for information on the most current advances in the field, with discussion of controversial issues and areas of emerging importance

 

 

cover
Título    

Working with Stem Cells

ISBN    978-3-319-30582-0
Autores    Ulrich, Henning, Davidson Negraes, Priscilla
Selo Editorial    Springer
Edição    1/2016
Número de páginas    381

The content covered encompass not only the theoretic and methodological aspects for culturing human pluripotent stem cells, but also the establishment of induced pluripotent stem cells and their differentiation into specific cellular subtypes. This book has the most updated methods and technologies in an accessible and clear language, presenting protocols developed and optimized by researchers that use them every day.  Stem cell research is a growing field that offers the potential to comprehend mechanisms of neural development and tissue regeneration and maintenance as well as the development-related human diseases and the establishment of novel therapies. Questions of basic biology can also be exploited by this cutting-edge approach.

 

 

D

 

www.clubedepurinas.com.br

O Clube Brasileiro de Purinas foi criado em 2009 com o objetivo de congregar a comunidade científica em torno de temas relacionados à sinalização purinérgica e, por meio de encontros periódicos, promover uma maior integração entre os pesquisadores de uma área da ciência que se encontra em franca expansão tanto no Brasil quanto no mundo. Com base nessa proposta foram realizados até o momento quatro eventos científicos. O "Primeiro Encontro do clube Brasileiro de Purinas: Sinalização Purinérgica e Implicações Terapêuticas" realizado em Águas de Lindóia em agosto de 2010 contou com a presença de cerca de 150 participantes entre pesquisadores nacionais e estrangeiros, além de um número significativo de estudantes de pós-graduação e iniciação científica.

O "Segundo Encontro do Clube Brasileiro de Purinas" foi realizado em agosto de 2011 no Rio de Janeiro. A esse Encontro compareceram 115 participantes distribuídos nas categorias mencionadas acima. Estes dois Encontros foram realizados como simpósios satélites à Reunião Anual da FESBE. O sucesso dos dois Encontros, respaldado pela manutenção de um bom número de participantes e do aumento de interação entre os membros do Clube levou-nos a propor um evento mais abrangente em 2012. O "Terceiro Encontro do Clube Brasileiro de Purinas" foi realizado em setembro de 2012 na cidade de Ouro Preto, MG. Assim, conforme o sucesso dos eventos anteriores, foi realizado em 2013 o "Quarto Encontro do Clube Brasileiro de Purinas" na cidade de Canela, RS de forma independente da Reunião Anual da FESBE. Este Encontro foi pensado para ter abrangência internacional e contou com a participação de pesquisadores nacionais e estrangeiros de grande expressão na área de sinalização purinérgica, contando com mais de 220 inscrições.

Para este Quinto Encontro, convidamos você, associado, para participar e indicar os cientistas que estarão presentes para palestras, interações e colaborações. De forma a envolver o maior número possível de participantes, a programação do Encontro está sendo montada a partir de propostas encaminhadas à comissão organizadora pelos membros do Clube, a mesma será disponibilizada em breve. Acreditamos que, da mesma forma que nos anos anteriores, este encontro reforçará os laços colaborativos entre os diversos laboratórios que trabalham na área de sinalização purinérgica no país e, neste Encontro, de todo o mundo. Além disso, estamos certos que tal iniciativa contribuirá para a inserção e o reconhecimento da qualidade da pesquisa nacional no exterior, estimulando o intercâmbio de ideias, e colaborações internacionais.

 

  ________________

 

_______________________________________________________________________________________________________

Laboratório de Neurociências

Instituto de Química
Universidade de São Paulo
Av. Prof. Lineu Prestes, 748, Butantã
CEP: 05508-000 - São Paulo - SP - Brasil
Bloco 9S, sala 964
Telefone (11) 3091-9181

Contato: henning@iq.usp.br