USP
Universidade de São Paulo

Nadja Cristhina de Souza Pinto

Professor Associado - Departamento de Bioquímica
3091-1387 
 nadja@iq.usp.br

 

Linha de pesquisa: Mecanismos de reparo de DNA mitocondrial e suas consequências funcionais


As mitocôndrias são organelas muito importantes na homeostase de células eucarióticas. Além de sua função primária na produção de ATP através da fosforilação oxidativa, elas são centros metabólicos e de sinalização, desempenhando papéis centrais no metabolismo de várias biomoléculas e nos mecanismos de morte celular. A produção de ATP mitocondrial depende da atividade dos 4 complexos da cadeia transportadora de elétrons, os Complexos I-IV, e da ATPsintase, ou Complexo V. Desses 5 complexos multiproteicos, 4 (Complexos I, III, IV e V) contêm subunidades codificadas no DNA mitocondrial, e consequentemente a integridade funcional dos complexos depende da integridade estrutural do DNA mitocondrial. 

O DNA mitocondrial (mtDNA) é um genoma circular pequeno que codifica, em mamíferos, apenas 13 proteínas, 22 tRNAs e 2 rRNAs. Todas as 13 proteínas codificadas no mtDNA são essenciais para o funcionamento adequado da fosoforilação oxidativa. Desta forma, mutações no mtDNA resultam em disfunção mitocondrial e celular e, em seres humanos, em doenças metabólicas. De fato, mais de 150 mutações patogênicas já foram identificadas no mtDNA humano, e essas causam uma série de síndromes com amplo espectro clínico que inclui miopatias, cardiomiopatias e neuropatias. 

O mtDNA se encontram sempre associado a um complexo proteico conhecido como nucleóide mitocondrial, que está associado à face interna da membrana mitocondrial interna. Sua localização, perto de um sítio importante de espécies reativas como a cadeia transportadora de elétrons, torna o mtDNA um alvo primário para a formação de lesões, principalmente aquelas causadas por oxidantes e vários autores, incluindo nosso grupo, já demonstraram que o mtDNA acumula mais lesões do que o DNA nuclear em várias condições patológicas mas também em tecidos normais. Nesse contexto, é claro a importância de atividades de reparo e tolerância de lesões na manutenção da estabilidade genética do mtDNA e, consequentemente, da integridade funcional da mitocôndria.

Nosso grupo estuda as várias vias moleculares envolvidas no reconhecimento, reparo e tolerância de lesões em mtDNA, bem como as alterações funcionais causadas pela perda dessas atividades, tanto em condições patológicas quanto durante o envelhecimento normal.

 

 Publicações Recentes

1.ExoMeg1: a new exonuclease from metagenomic library. Silva-Portela RC, Carvalho FM, Pereira CP, de Souza-Pinto NC, Modesti M, Fuchs RP, Agnez-Lima LF. Sci Rep. 2016 Jan 27;6:19712.

2.XPC deficiency is related to APE1 and OGG1 expression and function. de Melo JT, de Souza Timoteo AR, Lajus TB, Brandão JA, de Souza-Pinto NC, Menck CF, Campalans A, Radicella JP, Vessoni AT, Muotri AR, Agnez-Lima LF. Mutat Res. 2016 Feb-Mar;784-785:25-33.

3.Effects of post mortem interval and gender in DNA base excision repair activities in rat brains. Soltys DT, Pereira CP, Ishibe GN, de Souza-Pinto NC. Mutat Res. 2015 Jun;776:48-53.

4.Cardiolipin is a key determinant for mtDNA stability and segregation during mitochondrial stress. Luévano-Martínez LA, Forni MF, dos Santos VT, Souza-Pinto NC, Kowaltowski AJ. Biochim Biophys Acta. 2015 Jun-Jul;1847(6-7):587-98.

5.Formation and repair of oxidative damage in the mitochondrial DNA. Muftuoglu M, Mori MP, de Souza-Pinto NC. Mitochondrion. 2014 Jul;17:164-81. 

6.Mitochondria as a source of reactive oxygen and nitrogen species: from molecular mechanisms to human health. Figueira TR, Barros MH, Camargo AA, Castilho RF, Ferreira JC, Kowaltowski AJ, Sluse FE, Souza-Pinto NC, Vercesi AE. Antioxid Redox Signal. 2013 Jun 1;18(16):2029-74.

7.The role of mitochondrial DNA damage in the citotoxicity of reactive oxygen species. Costa RA, Romagna CD, Pereira JL, Souza-Pinto NC. J Bioenerg Biomembr. 2011 Feb;43(1):25-9.

8.Base excision repair activities differ in human lung cancer cells and corresponding normal controls. Karahalil B, Bohr VA, De Souza-Pinto NC. Anticancer Res. 2010 Dec;30(12):4963-71.


9.Characterization of oxidative guanine damage and repair in mammalian telomeres. Wang Z, Rhee DB, Lu J, Bohr CT, Zhou F, Vallabhaneni H, de Souza-Pinto NC, Liu Y. PLoS Genet. 2010 May 13;6(5):e1000951. doi: 10.1371/journal.pgen.1000951.